Actualización de la Neurofibromatosis tipo 1

Neurofibromatosis tipo 1 (NF-1)

La Neurofibromatosis 1 o Enfermedad de Von Recklinghausen, fue descrita por vez primera en 1882 porFriedrich Daniel Von Recklinghausen.
Con anterioridad, la NF1 se conocía como neurofibromatosis periférica, debido a que algunos de los síntomas, tales como manchas en la piel y tumores, parecían estar limitados a los nervios exteriores o al sistema nervioso periférico de la persona afectada. Este nombre ya no es técnicamente exacto debido a que ahora se sabe que en la NF1 ocurren tumores del sistema nervioso central.
Desde entonces, está claro no tan sólo que las neurofibromatosis son una de las enfermedades genéticas más comunes, sino también que hay diversas expresiones diferentes de la enfermedad.
El gen de la NF1 se clonó en el cromosoma 17q11.2 y la neurofibromina, la proteína NF1, controla el crecimiento y la proliferación celular mediante la regulación de los protooncogenes Ras y Adenosín monofosfato cíclico (AMP).

Epidemiología

Representan más del 90 % de los casos de neurofibromatosis, y es el tipo más común de neurofibromatosis en niños y adultos.
NF1 tiene una frecuencia de 1 en 3000, en comparación con 1 de cada 30.000 de la NF2 1).
Aunque muchas personas afectadas heredan este trastorno, entre el 30 y el 50 por ciento de los nuevos casos surgen espontáneamente mediante mutación (cambios) en los genes de una persona. Una vez que ha ocurrido este cambio, el gen mutante puede pasarse a generaciones sucesivas.

Clínica

Se ha asociado a
Tumores de las células de Schwann
Neurofibroma espinal y/o nervio periférico.
Estenosis de acueducto
Cifoescoliosis
Macrocefalia
Tumores intracraneales son frecuentes. El astrocitoma cerebral hemisférico el más frecuente, meningioma solitario o multicéntrico.
Los gliomas suelen ser astrocitomas pilocíticos.
Los astrocitomas de troncoencéfalo incluyen los contrastados y difusos.
El glioma del nervio óptico generalmente afecta a pacientes más jóvenes con síntomas clínicos en un tercio de los casos. La RM muestra agrandamiento fusiforme con realce variable del nervio óptico. Estos tumores generalmente no son agresivos y con buen pronóstico 2).
Exoftalmos pulsatil
Afectación visceral
Un 20 % desarrollan Neurofibromas plexiformes. Casi patognomónico de NF-1 3).
Siringomielia
Tumores malignos: Las mujeres con NF1 y edad <50 años tienen un riesgo cinco veces mayor de cáncer de mama, se encuentran en la categoría de riesgo moderado y deben ser considerados para la mamografía a partir de los 40 años de edad 4).
La vasculopatía asociada a la NF1 es una presentación poco frecuente y fácilmente pasada por alto 5).

Diagnóstico

El diagnóstico se basa en el cumplimiento de dos o más de los criterios de consenso de National Institutes of Health (NIH), sometidos a revisión periódica.
Seis o más máculas manchas café con leche mayores de 5 mm de diámetro mayor en individuos prepúberes y más de 15 mm de diámetro mayor en individuos post-púberes.
Dos o más neurofibromas de cualquier tipo o un neurofibroma plexiforme.
Pecas en la axila o la región inguinal.
Glioma óptico.
Dos o más nódulos de Lisch (hamartomas del iris).
Una lesión ósea distintiva como la displasia esfenoidal o adelgazamiento de la corteza del hueso largo con o sin pseudoartrosis.
Un pariente de primer grado (padre, hermano, o de sus hijos) con NF-1 por los criterios anteriores.
Otros trastornos de la pigmentación como McCune-Albright o síndrome de Watson se pueden confundir con NF-1 6).
Puede efectuarse un diagnóstico de certeza basado en estos criterios en la mayoría de los niños a los 8 años de edad, pero en los niños pequeños estos criterios son a menudo insuficientes para confirmar una sospecha diagnóstica, especialmente en los casos esporádicos (sin familiares afectados). Es necesario un seguimiento prolongado de los pacientes que cumplan el primer criterio, puesto que la mayoría acabarán desarrollando otras manifestaciones de NF1.
En los niños pequeños se está considerando la utilidad diagnóstica de otros hallazgos tales como macrocefalia, talla baja o presencia de objetos brillantes no identificados en la RM cerebral.
Se dispone de métodos de diagnóstico genético que permiten identificar la mayoría de mutaciones de NF1, y que pueden ser útiles con fines de diagnóstico antenatal.

Resonancia

Las lesiones es sustancia blanca aumentan con frecuencia en tamaño o número, lo que no indica neoplasia. Las lesiones tienden a resolverse con la edad. La progresión de la lesión en un niño de más de 10 años de edad requiere un seguimiento minucioso para descartar una neoplasia7)
Objetos brillantes no identificados
Se han identificado en corteza y el hipocampo, la sustancia blanca subcortical, ganglios basales, y región infratentorial.
La aparición de crisis epilépticas en pacientes con NF1 está relacionada con tumores intracraneales pero no con estos objetos 8).
Los niños asintomáticos con presencia de objetos brillantes no identificados en la RM cerebral no deberían ser tratados con radiación y no se debería hacer una biopsia.
Los informes anteriores de buen pronóstico asociado a glioma pontino en pacientes con NF1 pueden haber tenido objetos brillantes no identificados en la RM cerebral no reconocidos en algunos casos 9).

Tratamiento

El glioma óptico tiene mejor pronóstico y se debería seguir con estudios de imágen y evaluaciones oftalmológicas.
Los tumores deben ser tratados si producen síntomas
En caso de sospecha de malignización biopsia o descompresión.
Bibliografía
1) Ardern-Holmes, Simone L, y Kathryn N North. 2011. «Therapeutics for Childhood Neurofibromatosis Type 1 and Type 2». Current Treatment Options in Neurology (Agosto 18). doi:10.1007/s11940-011-0142-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850405.
2) Jacques C, Dietemann JL. [Imaging features of neurofibromatosis type 1]. J Neuroradiol. 2005 Jun;32(3):180-97. Review. French. PubMed PMID: 16134300.
3) Packer RJ, Gutmann DH, Rubenstein A, Viskochil D, Zimmerman RA, Vezina G, Small J, Korf B. Plexiform neurofibromas in NF1: toward biologic-based therapy. Neurology. 2002 May 28;58(10):1461-70. Review. PubMed PMID: 12041525.
4) Sharif S, Moran A, Huson SM, Iddenden R, Shenton A, Howard E, Evans DG. Women with neurofibromatosis 1 are at a moderately increased risk of developing breast cancer and should be considered for early screening. J Med Genet. 2007 Aug;44(8):481-4. Epub 2007 Mar 16. PubMed PMID: 17369502; PubMed Central PMCID: PMC2597938.
5) Liang JT, Huo LR, Bao YH, Wang ZY, Ling F. Cerebral vasculopathy in a Chinese family with neurofibromatosis type I mutation. Neurosci Bull. 2013 Dec;29(6):708-14. doi: 10.1007/s12264-013-1388-x. Epub 2013 Nov 11. PubMed PMID: 24218100.
6) Neurofibromatosis. Conference statement. National Institutes of Health Consensus Development Conference. Arch Neurol. 1988 May;45(5):575-8. PubMed PMID: 3128965.
7) Sevick RJ, Barkovich AJ, Edwards MS, Koch T, Berg B, Lempert T. Evolution of white matter lesions in neurofibromatosis type 1: MR findings. AJR Am J Roentgenol. 1992 Jul;159(1):171-5. PubMed PMID: 1609692.
8) Hsieh HY, Fung HC, Wang CJ, Chin SC, Wu T. Epileptic seizures in neurofibromatosis type 1 are related to intracranial tumors but not to neurofibromatosis bright objects. Seizure. 2011 Oct;20(8):606-11. doi: 10.1016/j.seizure.2011.04.016. Epub 2011 May 28. PubMed PMID: 21621428.
9) Hervey-Jumper SL, Singla N, Gebarski SS, Robertson P, Maher CO. Diffuse Pontine Lesions in Children with Neurofibromatosis Type 1: Making a Case for Unidentified Bright Objects. Pediatr Neurosurg. 2013 Oct 29. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 24192157.

Actualización de Neurofibromatosis

Neurofibromatosis

Es un tipo de enfermedad neurocutánea.
Estos trastornos ocasionan tumores que crecen en los nervios y producen otras anormalidades tales como cambios en la piel y deformidades en los huesos.
Se transmiten a la descendencia de forma autosómica dominante.
Es una alteración genética que provoca en los afectados, crecimiento descontrolado de tumores en casi todo el organismo, de una forma irregular. Este crecimiento está provocado por la falta de un “supresor” de crecimiento tumoral. Son típicas las manchas “café con leche” (en la piel), nódulos de Lisch (en el ojo), displasias (en los huesos largos), Schwanomas (en los nervios), Cataratas, etc.

Clasificación

Neurofibromatosis tipo 1 (NF1)
Neurofibromatosis tipo 2 (NF2)
cada uno con una alteración en un cromosoma diferente (17 y 22 respectivamente). Existen otros tipos o variantes de neurofibromatosis, pero éstos no han sido definidos aún.

Epidemiología

Es la enfermedad neurocutánea mas frecuente.
Ocurren en ambos sexos y en todas las razas y grupos étnicos.

Clínica

El conocimiento y la vigilancia cuidadosa de los síntomas es esencial, para permitir la identificación temprana y el tratamiento de las complicaciones.
Los primeros síntomas pueden aparecer en la infancia como las manchas “café con leche” o pecas en la axila, neurofibromas subcutáneos y el crecimiento de las lesiones tiene distintas evoluciones, no se conoce exactamente por qué unos desarrollan la enfermedad muy pronto y otras personas no, incluso en el seno de la misma familia, el desarrollo tiene una velocidad de crecimiento totalmente distinta y los primeros síntomas pueden aparecer a los 40 ó 50 años o incluso más. Se dan familias con hijos poco afectados y padres con gran afectación y al contrario, padre solo con manchas y los hijos con mayor afectación. También se dan casos de familias con gliomas que se reabsorben con el paso del tiempo y lo llamativo es que le ocurre lo mismo al hijo. Es importante saber que en la adolescencia y en los embarazos las lesiones sufren cambios importantes en cuanto a tamaño y cantidad.

Causa

En la NF 1 la mutación es en el cromosoma 17, mientras que en la NF 2 la mutación se da en el cromosoma 22.
La herencia es autosómica dominante, lo que quiere decir que con tener un gen alterado de alguno de los padres aparecerá la enfermedad; asimismo, existe un riesgo del 50% de transmitir la enfermedad a cada uno de los hijos.
Hasta el momento se han descrito más de 150 variaciones en la mutación del gen. Existe también la mutación espontánea “de novo” donde los padres no tienen ninguna alteración cromosómica, se conocen casos de mutaciones “de novo” en varios hijos por lo que se habla de mutaciones en células germinales.
En el momento actual se considera que el 50% de los casos diagnosticados de NF son de mutación espontánea.

Diagnostico

Para diagnosticar un paciente afectado de NF 1 desde el punto de vista clínico debe cumplir unos criterios diagnósticos y está estipulado que deben cumplir DOS o más de los que se detallan a continuación:
1.- Seis o más manchas “café con leche” mayores de 5 mm de diámetro en personas antes de la pubertad y más de 15 mm si se miden después de la pubertad.
2.- Dos ó más neurofibromas de cualquier tipo.
3.- Pecas en las axilas y/o en ingles.
4.- Gliomas en vías ópticas.
5.- Dos ó más nódulos de Lisch (hamartomas benignos del iris).
6.- Una lesión ósea característica (como la escoliosis).
7.- Pariente de primer grado afectado de NF 1 (padre o hermano).
Para diagnosticar un paciente con NF 2 :
1.- Tumor bilateral del VIII par craneal (N. Vestibulococlear)
2.- Uno de los padres, un hermano o un hijo con NF-2 y un tumor del acústico unilateral.
3.- Uno de los padres, un hermano o un hijo con NF 2 y dos de las condiciones siguientes:
– Glioma.
– Meningioma.
– Neurofibroma o Schwanoma.
– Catarata en edad precoz.
La RM con el análisis volumétrico para evaluar de forma sensible y reproducible cambios en el tamaño del tumor en los ensayos clínicos, requiere la adhesión a las recomendaciones de imágenes específicas.
Un cambio de volumen del 20% se eligió para indicar una disminución o aumento en el tamaño del tumor. El uso de estos criterios en los ensayos futuros permitirá una comparación significativa de los resultados entre los estudios.
Las directrices de evaluación de respuesta de imagen propuestos, junto con medidas de resultados clínicos validados, maximizarán la capacidad de identificar los agentes potencialmente activos para los pacientes con NF y tumores benignos 1).

Complicaciones

En ambos tipos de NF destacamos:
Dolor crónico. El dolor de espalda algunas veces tiene relación con neurofibromas en la columna vertebral que no son fáciles de operar. Para un adulto con dolor crónico y severo que ha sido debidamente estudiado puede ser aconsejable remitirlo a un médico especializado en control de dolor, para que intente reducírselo. El dolor crónico causado por neurofibromas puede a menudo aliviarse con una combinación de calmantes. Los dolores de cabeza pueden ser un problema para algunas personas. Los doctores especializados en neurología y/o control del dolor pueden tener ideas para reducir la frecuencia y/o la intensidad de los dolores de cabeza.A pesar de que no comprendemos por qué se originan, los picores son motivo de queja frecuente en personas con NF1. Algunas personas pueden beneficiarse de medicamentos como los antihistamínicos, que reducen los picores.
En raras ocasiones, una persona con NF1 puede desarrollar un tumor cerebral llamado astrocitoma. Los adultos con NF1 que experimenten nuevos dolores de cabeza, o un cambio en sus habilidades físicas habituales (como debilidad, entumecimiento, cambios de personalidad o memoria) deberían consultarlo con sus médicos lo antes posible. Puede ser conveniente hacer una evaluación.
Los neurofibromas plexiformes son otro tipo de tumores benignos que crecen a lo largo de los nervios. Al contrario que los neurofibromas típicos de la piel que crecen como un pequeño y definido nódulo, el neurofibroma plexiforme es más grande y tiene menos definidos los bordes. Puede sentirse como un racimo de cuerdas o nudos bajo la piel. Los neurofibromas plexiformes también se diferencian de los neurofibromas dérmicos porque habitualmente aparecen antes de la edad adulta. Estos tumores pueden ser dolorosos. También pueden desfigurar dependiendo de su tamaño y su localización. Menos comúnmente, un neurofibroma plexiforme puede llegar a ser canceroso.
Hipertensión crónica. Algunas veces la hipertensión no está específicamente relacionada con la NF1,aunque algunas personas con NF1 pueden tener hipertensión causada por feocromocitomas, tumores que son normalmente benignos y segregan ciertas hormonas. En estos casos la presión sanguínea es alta sólo en algunas ocasiones, y suele ir acompañada de dolores de cabeza, sudoración y palpitaciones. Los feocromocitomas pueden ser tratados con medicinas y extirpados mediante cirugía.
Tumor cerebral.
Daños neurológicos debido a cifoescoliosis severas.
Amputación debida a pseudoartrosis de tibia.
Degeneración maligna del neurofibroma plexiforme, tumor en la cubierta de nervio periférico (ocurre en el 10-12%)
Depresión debida a la vergüenza provocada por desfiguraciones en el cuerpo y /o rostro.
Ansiedad y problemas a la hora de relacionarse socialmente condicionados por reacciones negativas hacia el enfermo por parte de las personas de su entorno.

Tratamiento

Actualmente no hay cura, solo tratamientos paliativos.
Debido a las múltiples manifestaciones de la enfermedad, se recomienda que los afectados lleven un seguimiento por parte de médicos especialistas, para tratar posibles complicaciones.
En ocasiones se recurre a la cirugía para extirpar tumores que comprimen órganos u otras estructuras.
Menos del 10% desarrolla tumores malignos que deben ser tratados con quimioterapia.
Existe un ensayo clínico en curso para evaluar la lovastatina en el tratamiento de los problemas cognitivos en niños con NF1 2).

Bibliografía

1) Dombi E, Ardern-Holmes SL, Babovic-Vuksanovic D, Barker FG, Connor S, Evans DG, Fisher MJ, Goutagny S, Harris GJ, Jaramillo D, Karajannis MA, Korf BR, Mautner V, Plotkin SR, Poussaint TY, Robertson K, Shih CS, Widemann BC; REiNS International Collaboration. Recommendations for imaging tumor response in neurofibromatosis clinical trials. Neurology. 2013 Nov 19;81(21 Suppl 1):S33-40. doi: 10.1212/01.wnl.0000435744.57038.af. PubMed PMID: 24249804.
2) Ardern-Holmes, Simone L, y Kathryn N North. 2011. «Therapeutics for Childhood Neurofibromatosis Type 1 and Type 2». Current Treatment Options in Neurology (Agosto 18). doi:10.1007/s11940-011-0142-9. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850405.
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